A nemzetközi porondra is többször kijutott, s a magyar válogatottba is több játékost adott.
Ami a kezdeteket illeti: 1920 és 1926 között a DVSC az Északi Hadi Bajnokságban játszott, ahol ötször győzedelmeskedett. Minden jó irányban haladt tehát, amikor 1926-ban létrejött a profizmus. Ez nem tett jót a vasutas klubnak. Debrecenben megalakult a Bocskay FC, amely a DVSC, DKASE és a DTE játékosaiból szerveződött néhány hónap alatt. Másfél évtizeden keresztül ez a gárda volt Debrecen legjobb labdarúgócsapata, amely 1930-ban kupagyőztes, az 1933-34. évi bajnokságban pedig bronzérmes lett, míg a DVSC alacsonyabb osztályokban szerepelt.
1940 tájékán a merev profi-amatőr szétválasztás megszűnt, a Bocskay anyagi okok miatt feloszlott, így újra a DVSC lett a város első számú labdarúgócsapata, amely ettől kezdve mindent megpróbált az élvonalba kerüléshez. Ez végül az 1942-43-as bajnokságban vált valóra, ám nem tartott sokáig, mert négy évre rá megtörtént az első kiesés a klub történetében, amit 1993-ig még hét követett, sőt 1967-ben a DVSC legnagyobb kudarcát élte át, a harmadosztályba került.
Bár az alapítók a ma is használatos piros-fehér színösszeállítást választották, a korai évtizedekben többször is változott a játékosok által viselt mezek színe: 1925-ben, amikor a Debreceni MÁV Testgyakorlók Köre beleolvadt a Vasutasba, zöld-fehér, sőt, 1937-től lila-fehér lett az egyesület színe. A II. Világháború után a Vasutas visszatért a piros-fehér színhez, és ez immár állandónak is tekinthető. A kivétel a közös DMTE-DVSC korszak, amikor Debrecen város "egyesített" csapata sárga-kékben pompázott.
A II. Világháborút követő évtizedek szocialista sportpolitikája alól Debrecen csapata sem vonhatta ki magát: ismét gyakoriak lettek a névváltozások, a mintát a hajdani szovjet sportszövetségek jelentették. Az egyesület neve 1948-49-ben Debreceni Vasutas Sport Egyesület, 1949-től 1955-ig Debreceni Lokomotív (ekkor született meg a csapat beceneve a "Loki"), 1955-56-ban Debreceni Törekvés, majd 1957-től 1979-ig Debreceni Vasutas SC.
1979 a már említett városi fúzió éve, amikor a Debreceni Vasutas és a Debreceni MTE házasságának "gyermeke" a Debreceni Munkás Vasutas Sport Club lett. A DMVSC a tizedik születésnapján szétvált, azóta a klub neve ismét Debreceni Vasutas Sport Club.
A Loki igazi sikerkorszaka 1993-ben kezdődött. Feljutottak az élvonalba, rá egy évre pedig minden idők legjobb debreceni vezetőedzőjével, Garamvölgyi Lajossal bronzérmes lett a csapat a bajnokságban. 1999-ben a Magyar Kupát is megnyerték, amit 2001-ben megismételtek. A piros-fehérek olyan csapatokkal mérhették össze tudásukat a nemzetközi kupákban, mint a Wolfsburg és a Bordeaux, mely utóbbit - a kinti balszerencsés mérkőzés után - itthon szenzációs játékkal 3-1 arányban győztek le.